السهم المسموم يهزم البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية




السهم المسموم يهزم البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية



البكتيريا

السم قاتل في حد ذاته - مثل السهام - لكن مجموعته أكبر من مجموع أجزائه. يمكن للسلاح الذي يهاجم في وقت واحد من الداخل والخارج أن يسقط حتى أقوى المعارضين ، من E. coli إلى MRSA (المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين).

أفاد فريق من الباحثين في جامعة برينستون في مجلة Cell أنهم عثروا على مركب ، SCH-79797 ، يمكنه ثقب جدران البكتيريا وتدمير حمض الفوليك داخل خلاياهم في نفس الوقت - في حين أنه محصن ضد مقاومة المضادات الحيوية.

تأتي الالتهابات البكتيرية بطريقتين - إيجابية الجرام وسلبية الجرام - سميت للعالم الذي اكتشف كيفية تمييزها. والفرق الرئيسي هو أن البكتيريا سالبة الجرام مدرعة بطبقة خارجية تتجاهل معظم المضادات الحيوية. في الواقع ، لم تظهر في السوق منذ ما يقرب من 30 عامًا فئات جديدة من الأدوية التي تقتل الجرام.

قال زيمر جيتاي ، أستاذ علم الأحياء في إدوين جرانت كونكلين في برينستون والمؤلف البارز على الورقة: "هذا هو المضاد الحيوي الأول الذي يمكن أن يستهدف الإيجابيات والسلبيات الجرام بدون مقاومة". "من منظور" لماذا هو مفيد "، هذا هو الجوهر. لكن أكثر ما يثير حماسنا كعلماء هو شيء اكتشفناه حول كيفية عمل هذا المضاد الحيوي - مهاجمة من خلال آليتين مختلفتين داخل جزيء واحد - التي نأمل أن تكون قابلة للتعميم ، مما يؤدي إلى تحسين المضادات الحيوية - وأنواع جديدة من المضادات الحيوية - في المستقبل ".

أكبر ضعف للمضادات الحيوية هو أن البكتيريا تتطور بسرعة لمقاومتها ، لكن فريق برينستون وجد أنه حتى مع الجهد الاستثنائي ، لم يتمكنوا من توليد أي مقاومة لهذا المركب. وقال جيتاي "هذا واعد حقًا ، ولهذا السبب نسمي مشتقات المركب" إريستستين ".

إنها الكأس المقدسة لأبحاث المضادات الحيوية: مضاد حيوي فعال ضد الأمراض ومحصن ضد المقاومة بينما يكون آمنًا عند البشر (على عكس فرك الكحول أو المبيضات ، التي تكون قاتلة بشكل لا يقاوم للخلايا البشرية والخلايا البكتيرية على حد سواء)

بالنسبة إلى الباحث في مجال المضادات الحيوية، فإن هذا يشبه اكتشاف صيغة تحويل الرصاص إلى ذهب ، أو ركوب يونيكورن - وهو أمر يريده الجميع ولكن لا أحد يعتقد أنه موجود بالفعل، حسب قول جيمس مارتن، وهو خريج دكتوراه من عام 2019 قضى معظم حياته المهنية في الدراسات العليا في هذا المجمع. وقال "التحدي الأول الذي واجهته كان إقناع المختبر بأن هذا كان صحيحاً".

ولكن عدم القابلية للتعديل يشكل سيفا ذا حدين. تتضمن بحوث المضادات الحيوية النموذجية إيجاد جزيء يمكنه قتل البكتيريا، وتكاثرت أجيال متعددة حتى تتطور البكتيريا مقاومة لها، بالنظر إلى كيفية عمل تلك المقاومة بالضبط، واستخدام ذلك للهندسة العكسية كيف يعمل الجزيء في المقام الأول.

ولكن بما أن SCH-79797 لا يمكن مقاومته، فإن الباحثين لم يكن لديهم ما قد يعكسه من هندسة عكسية.

قال جيتاي: "لقد كان ذلك إنجازًا فنيًا حقيقيًا". "لا توجد مقاومة زائد من جانب الاستخدام ، ولكن تحديا من الجانب العلمي".

واجه فريق البحث تحديين تقنيين كبيرين: محاولة إثبات السلبيات - أنه لا يوجد شيء يمكن أن يقاوم SCH-79797 - ثم معرفة كيفية عمل المركب.

لإثبات مقاومته للمقاومة ، جرب مارتن مقاييس وأساليب مختلفة لا نهاية لها ، لم يكشف أي منها عن جزء من المقاومة لمركب SCH. أخيرًا ، حاول القوة الغاشمة: لمدة 25 يومًا ، "مررها بشكل تسلسلي" ، مما يعني أنه عرّض البكتيريا للدواء مرارًا وتكرارًا. نظرًا لأن البكتيريا تستغرق حوالي 20 دقيقة لكل جيل ، فإن الجراثيم لديها ملايين الفرص لتطوير المقاومة - لكنها لم تفعل ذلك. للتحقق من طرقهم ، قام الفريق أيضًا بتمرير المضادات الحيوية الأخرى بشكل تسلسلي (نوفوبيوسين ، تريميثوبريم ، نيسين وجنتاميسين) وسرعان ما ولدت مقاومة لها.

إثبات السلبيات من الناحية الفنية مستحيل ، لذلك يستخدم الباحثون عبارات مثل "ترددات مقاومة منخفضة بشكل غير قابل للكشف" و "لا توجد مقاومة قابلة للكشف" ، ولكن النتيجة هي أن SCH-79797 لا يقاوم - ومن هنا جاء الاسم الذي أعطوه لمركباته المشتقة ، Irresistin. .

كما حاولوا استخدامه ضد الأنواع البكتيرية المعروفة بمقاومتها للمضادات الحيوية ، بما في ذلك Neisseria gonorrhoeae ، والتي هي على قائمة 5 التهديدات العاجلة التي نشرها مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها.

وقال جيتاي "إن مرض السيلان يمثل مشكلة كبيرة فيما يتعلق بمقاومة الأدوية المتعددة". "لقد نفدت أدوية مرض السيلان. ومع معظم أنواع العدوى الشائعة ، لا تزال الأدوية الجنيسة في المدرسة القديمة تعمل. عندما أصبت بالتهاب الحلق قبل عامين ، أُعطيت البنسلين- G - اكتشف البنسلين في عام 1928! ولكن N. gonorrhoeae ، السلالات القياسية التي يتم تداولها في حرم الكلية هي مقاومة فائقة للأدوية. ما كان في السابق خط الدفاع الأخير ، وهو عقار كسر الزجاج في حالة الطوارئ لنيسيريا ، وهو الآن خط المواجهة للرعاية ، ولم يعد هناك أي نسخة احتياطية من الزجاج المكسور. وهذا هو السبب في أن هذه النقطة مهمة ومثيرة بشكل خاص بحيث يمكننا علاجها.

حتى أن الباحثين حصلوا على عينة من أكثر سلالة N. gonorrhoeae الأكثر مقاومة من خزائن منظمة الصحة العالمية - وهي سلالة مقاومة لكل مضاد حيوي معروف - و "أظهر جو أن رجلنا لا يزال يقتل هذه السلالة" ، جيتاي قال ، في إشارة إلى جوزيف شيهان ، الباحث المشارك الأول على الورق ومدير المختبر لمختبر Gitai. "نحن متحمسون جدا لذلك."

السهم ذو رأس السم


ومن دون مقاومة الهندسة العكسية ، أمضى الباحثون سنوات في محاولة تحديد كيف يقتل الجزيء البكتيريا ، باستخدام مجموعة كبيرة من الأساليب ، من التقنيات الكلاسيكية التي كانت موجودة منذ اكتشاف البنسلين وصولاً إلى التكنولوجيا المتطورة.

أطلق مارتن عليه اسم "كل شيء ما عدا حوض المطبخ" ، وكشف في النهاية أن SCH-79797 يستخدم آليتين مميزتين داخل جزيء واحد ، مثل سهم مطلي بالسم.

قال بنيامين براتون ، الباحث المساعد في علم الأحياء الجزيئي والمحاضر في معهد لويس سيجلر لعلم الجينوم التكاملي ، "يجب أن يكون السهم حادًا لإدخال السم ، ولكن يجب أن يقتل السم من تلقاء نفسه أيضًا".

ويستهدف السهم الغشاء الخارجي - الذي يخترق حتى الدروع السميكة للبكتيريا سالبة الجرام - في حين أن السم يقطع الفولات ، وهي لبنة أساسية في الحمض النووي الريبي والحمض النووي.وقد فوجئ الباحثون باكتشاف أن الآليتين تعملان بشكل متآزر ، وتندمجا في أكثر من مجموع أجزائها.

وقال براتون "إذا أخذت هذين النصفين فقط - - فهناك أدوية متاحة تجاريًا يمكنها مهاجمة أي من هذين المسارين - -وقمت بإلقاءهما في نفس الوعاء, وهذا لا يقتل بنفس الفعالية التي يقتل بها جزيءنا, الذي انضم إليهما معًا على نفس الجسم".

كانت هناك مشكلة واحدة: وهي قتل SCH-79797 الخلايا البشرية والخلايا البكتيرية بمستويات متشابهة تقريبًا ، مما يعني أنه كدواء ، كان يخاطر بقتل المريض قبل أن يقتل العدوى. وقد ثبت المشتق Irresistin-16 ذلك. إنه أقوى بنحو 1000 مرة ضد البكتيريا من الخلايا البشرية ، مما يجعله مضادًا حيويًا واعدًا. كتأكيد نهائي ، أثبت الباحثون أنه يمكنهم استخدام Irresistin-16 لعلاج الفئران المصابة بـ N. gonorrhoeae.

أمل جديد


قال كيه سي هوانغ ، أستاذ الهندسة الحيوية وعلم الأحياء الدقيقة والمناعة بجامعة ستانفورد ، والذي لم يشارك في هذا البحث ، إن نموذج الأسهم المسموم هذا يمكن أن يحدث ثورة في تطور المضادات الحيوية.

وتابع هوانغ "الشيء الذي لا يمكن المبالغة فيه هو أن أبحاث المضادات الحيوية توقفت على مدى عقود عديدة". "ومن النادر العثور على مجال علمي مدروس جيدًا ومع ذلك فهو بحاجة إلى دفعة جديدة من الطاقة."

وأضاف هوانغ ، وهو باحث ما بعد الدكتوراه في برينستون من 2004 إلى 2008 ، إن السهم المسموم ، وهو التآزر بين آليتين لمهاجمة البكتيريا ، "يمكن أن يوفر ذلك تمامًا". ولكن أيضا يمكن للناس البدء فى تصميم مركبات جديدة مستوحاة من هذا الامر. وهذا ما جعل هذا العمل مثيرا للغاية.

وعلى وجه الخصوص ، كل من الآليتين - السهم والسم - تستهدف العمليات الموجودة في كل من البكتيريا وخلايا الثدييات. حمض الفوليك يشكل أهمية بالغة بالنسبة للثدييات (ولهذا يُطلب من النساء الحوامل تناول حمض الفوليك) ، وبالطبع تحتوي كل من البكتيريا وخلايا الثدييات على أغشية. وقال جيتاي: "يمنحنا هذا الكثير من الأمل ، لأن هناك فئة كاملة من الأهداف التي أهملها الناس إلى حد كبير لأنهم اعتقدوا ،"أن لا يمكنني استهداف ذلك ، لأنني حينها سأقتل الإنسان أيضًا ". .

وختم هوانغ قائلا: "دراسة مثل هذه تقول أنه يمكننا العودة وإعادة النظر فيما اعتقدنا أنه قيود على تطوير المضادات الحيوية الجديدة". "ومن وجهة نظر مجتمعية ، من الرائع أن يكون لديك أمل جديد في المستقبل."

التعليقات